从研发到生产过程中所使用的细胞株是否可替换？
发布时间：2025-08-11 浏览次数：36
在生物制药的研发到生产过程中，细胞株的替换理论上可行，但需满足严格的“技术可行性”“质量一致性”和“法规合规性”要求。以下是关键分析：
一、替换的可行性及阶段影响
二、替换的法规要求（以FDA为例）
1. 可比性研究（Comparability Protocol）
质量对比：分析关键质量属性（CQA，如糖基化、电荷异质性、聚体含量）是否等效；
工艺验证：证明新细胞株与现有生产工艺兼容（如纯化收率、病毒清除能力）；
稳定性评估：加速/长期稳定性试验确认产品有效期不变。
案例：2016年Genentech将赫赛汀（曲妥珠单抗）生产从CHO-K1切换至CHO-S，耗时4年完成FDA审批。
2. 补充申请流程
PAS（Prior Approval Supplement）：提交变更数据包（CMC、可比性报告）；
审评周期：通常6-12个月，可能要求额外临床数据（如免疫原性监测）。
三、技术挑战与解决方案
四、替换的典型场景与案例
1. 正向替换（提升效率）
案例：Lonza将某单抗项目从CHO-DG44切换至GS Xceed™系统，产量从2g/L提升至8g/L，通过可比性研究保留原BLA批准；
2. 被动替换（解决缺陷）
案例：某ADC药物因原CHO细胞株内毒素超标，紧急切换至HEK293细胞，但需重新开展临床I期 。
五、替换决策的经济性评估
结论：在临床III期前完成替换可节省90%以上成本，商业化阶段替换仅建议在重大质量/安全缺陷时启动。
六、替代方案建
1.早期锁定高表达株：采用平台化细胞系（如CHO-S或GS系统）减少后期变更需求；
2.预留工程化改造空间：使用CRISPR-ready细胞株（如Horizon CHOSource™），通过基因编辑优化而非完全替换；
3.模块化工艺设计：建立与多细胞株兼容的下游纯化策略（如通用Protein A填料）。
总结：细胞株替换虽具可行性，但需权衡科学、法规与经济风险。建议在研发早期通过“质量源于设计（QbD）”原则选择稳健细胞株，最大限度降低后期变更需求。
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