Nature重磅研究颠覆认知：沙门氏菌抗生素活性受限的真正原因被破解
发布时间：2025-07-16 浏览次数：9 分享：
沙门氏菌是一种常见的致病菌，感染后可引发严重的疾病，在治疗沙门氏菌感染时，抗生素是不可或缺的手段。然而，即使在没有耐药性的情况下，抗生素的根除失败也时有发生，这通常被归因于宿主压力引发的细菌药物耐受性或某些细菌亚群（如持留菌）对杀灭作用的抵抗。本研究通过在感染小鼠和模拟组织的生物反应器中进行实验，发现恩诺沙星和头孢曲松这两种常用的抗生素在感染小鼠中对沙门氏菌的活性远低于标准实验室条件下的活性，主要原因是严重的营养限制限制了沙门氏菌的复制，从而限制了抗生素的活性。此外，酸性pH、葡萄糖、氧化应激、抗菌肽等条件对沙门氏菌的杀灭作用影响有限。
图1 文献基本信息
持留菌并非主要障碍
在实验室条件下，持留菌被认为是导致抗生素清除障碍的关键因素。然而，本研究通过更准确的单细胞实时检测发现，在感染小鼠和生物反应器中，所谓的持留菌并不是导致恩诺沙星清除障碍的关键因素。实时单细胞检测显示，整个沙门氏菌群体都表现出较高的耐受性，而不是只有少数持留菌具有高耐受性。大量沙门氏菌的存活最小化了超耐受持留菌的影响。这一发现挑战了传统观点，即持留菌是导致抗生素清除失败的主要原因。
图2 抗生素在体内与体外条件下的杀菌效率对比
图3 不同应激条件对恩诺沙星杀菌效果的影响
营养限制是关键因素
研究进一步揭示，营养限制是导致抗生素清除效果差的主要因素。在营养丰富的培养基中，沙门氏菌的复制速度加快，抗生素的杀灭作用也显著增强（图4b）。在模拟临床感染的小鼠模型中，营养限制同样限制了沙门氏菌的复制和抗生素的活性。此外，研究还发现，在营养限制条件下，沙门氏菌的损伤减少，存活率提高，这与体内环境更为相似（图4c）。这些结果表明，营养限制是导致抗生素清除效果差的关键因素，而不是其他应激条件。
图4 细菌复制速率对抗生素杀伤效率的影响及抗生素暴露时间与细菌世代数的关系
实时单细胞检测的重要性
传统的CFU检测方法可能会产生误导，因为它依赖于细菌在平板上的生长情况，而忽略了抗生素暴露后细菌的后续损伤。本研究通过实时单细胞检测技术，能够更准确地评估抗生素的活性。例如，在恩诺沙星暴露后，实时检测显示沙门氏菌的DNA损伤是缓慢且均匀的，而不是像CFU数据所暗示的那样存在一个快速杀灭阶段和一个缓慢杀灭阶段（图5c）。此外，研究还发现，在营养限制条件下，沙门氏菌的损伤减少，存活率提高，这与体内环境更为相似（图5g）。这些发现强调了实时单细胞检测技术在研究细菌耐药性中的重要性，为未来的研究提供了新的工具和方法。
图5 暴露于恩诺沙星期间及之后沙门氏菌的 DNA 损伤
原文出处：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08506-6
来源：微生物安全与健康网，作者~蒙晓莹。
