中国工程院食品安全院士团队

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噬菌体 “双打”：效果与挑战并存

铜绿假单胞菌是一种常见的机会致病菌，能形成生物膜，使其对传统抗生素产生极强的耐药性。研究人员选取了两种针对该菌的烈性噬菌体 JG005 和 JG024，测试它们在浮游状态、感染上皮细胞以及生物膜环境中的作用。

图1 两种噬菌体之间以及它们与铜绿假单胞菌的不同生长状态之间是如何相互作用的？

在浮游培养和感染人肺细胞的实验中，单一或联合使用噬菌体都能有效降低铜绿假单胞菌的活力，但 24 小时后，耐药变异株开始出现。这一现象凸显了噬菌体治疗中耐药性快速进化的挑战。更有趣的是，当两种噬菌体联合使用时，JG005 凭借更短的裂解周期和更高的后代产量，迅速耗尽宿主资源，导致 JG024 的复制受到显著抑制。这种 “噬菌体间竞争” 现象表明，并非所有噬菌体组合都能产生协同效应，反而可能因资源争夺削弱整体效果。

生物膜：噬菌体治疗的 “顽固堡垒” 

生物膜是铜绿假单胞菌在感染部位形成的保护性结构，也是噬菌体治疗的主要障碍。实验发现，在静态生物膜中，噬菌体组合最初能抑制生物膜的分散，但无法实现持续控制，而噬菌体与美罗培南抗生素的联合使用则能有效限制生物膜的扩散。然而，附着型生物膜对噬菌体和抗生素都表现出耐受性，这可能与生物膜内细菌的代谢状态和空间分布有关。

研究还发现，生物膜的不同部位（分散相和附着相）对噬菌体的反应存在显著差异。分散相细菌对噬菌体更敏感，而附着相细菌则因生物膜基质的物理屏障和代谢惰性，表现出更强的耐受性。这种时空异质性为设计更有效的噬菌体治疗策略提出了新的要求。

耐药性机制：基因变异的 “交叉防护” 

进一步分析噬菌体耐药突变株的基因组后，研究人员发现，编码脂多糖（LPS）生物合成的 wzy 基因变异是导致交叉耐药的主要原因。携带 wzy 突变的菌株不仅对 JG005 和 JG024 都产生耐药性，还会影响生物膜的形成和结构。此外，铜绿假单胞菌的基因型会显著影响耐药突变的频率和类型，提示在临床应用中需要根据菌株特性定制噬菌体治疗方案。

优化策略：顺序给药与联合治疗

为克服噬菌体间竞争和耐药性问题，研究人员测试了顺序给药策略。先使用JG024，两小时后再加入JG005，这种方法不仅避免了两种噬菌体的直接竞争，还能维持对细菌的持续杀伤。此外，噬菌体与抗生素的联合使用在生物膜感染模型中显示出协同效应，尤其是在防止生物膜分散方面效果显著。

这项研究揭示了噬菌体 - 细菌互动的复杂性，强调了噬菌体间竞争、细菌生长状态和耐药性进化在噬菌体治疗中的重要性。未来的研究需要进一步探索如何优化噬菌体组合的给药顺序和剂量，以最大限度地发挥其治疗潜力，同时减少耐药性的产生。随着对噬菌体 - 细菌互作机制的深入理解，噬菌体疗法有望成为对抗耐药菌感染的重要武器，为囊性纤维化、肺炎等难治性感染的治疗带来新的希望。

参考文献：Bürkle M, Korf IHE, Lippegaus A, Krautwurst S, Rohde C, Weissfuss C, Nouailles G, Tene XM, Gaborieau B, Ghigo JM, Ricard JD, Hocke AC, Papenfort K, Debarbieux L, Witzenrath M, Wienhold SM, Krishnamoorthy G. Phage-phage competition and biofilms affect interactions between two virulent bacteriophages and Pseudomonas aeruginosa. ISME J. 2025 Jan 2;19(1):wraf065. doi: 10.1093/ismejo/wraf065. PMID: 40188480; PMCID: PMC12041424.

来源：微生物安全与健康网，作者~汪智。