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《食品科学》:广东省科学院吴清平院士、谢新强研究员等:功能益生菌对代谢综合征的治疗作用及其机制研究进展

发布时间:2023-09-08      浏览次数:933    分享:

随着生活方式的改变、饮食的西方化,糖脂代谢异常及其引发的疾病患病率越来越高,其中代谢综合征则是糖脂代谢紊乱中的一种重要病症,其特点是典型的向心性肥胖、全身性高血压、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化性血脂异常,代谢综合征的患病率与肥胖和2型糖尿病的发病率呈正相关,约是2型糖尿病的3 倍。

“益生菌”是目前公认的肠道益生菌,包括乳酸杆菌、双歧杆菌、链球菌和一些大肠杆菌等。除自身特性外,还会产生一些代谢产物,如分泌蛋白、有机酸、吲哚、细菌素、短链脂肪酸(SCFAs)等,益生菌通过其代谢产物调节宿主的肠道上皮屏障功能,增强宿主健康。此外,益生菌还可通过发酵各种食物发挥改善代谢综合征的作用。益生菌因其作用形式的多样性展现出广阔的应用前景。因此,广东省科学院微生物研究蒋同、谢新强*、吴清平*等从代谢综合征的病理机制及益生菌作用现状方面综述益生菌改善代谢综合征的最新研究进展。

1 代谢综合征的病理机制研究

代谢综合征又称胰岛素抵抗综合征,目前关于代谢综合征的发病机制仍知之甚少,胰岛素抵抗以及慢性炎症和氧化应激是最为广泛接受的引起代谢综合征发病的潜在机制。除此之外,随着研究的深入,发现作为饮食诱导的宿主和微生物之间关键介质的肠道代谢物在代谢综合征发生发展中也扮演重要角色。

1.1 胰岛素抵抗通过介导游离脂肪酸加重代谢综合征

胰岛素抵抗是指由于胰岛素靶细胞无法对处于正常循环水平的胰岛素作出响应的一种病理状态,目前认为发生的原因可能是由于蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)上调、炎症和脂肪因子的产生、自由基的过度产生、胰岛素受体底物-1/磷脂酰肌醇-3-激酶(IRS-1/PI3K)通路的失调和异位脂肪的过度堆积所造成,也有研究认为与患者体内胰岛靶细胞中胰岛素降解速率增加和线粒体功能障碍相关。胰岛素抵抗可通过介导FFA的产生加重代谢综合征,胰岛素抵抗可降低肌肉等组织对葡萄糖的摄取,破坏胰岛素的抗脂质分解作用,促进FFA的产生,而FFA的产生不仅加剧胰岛素抵抗,还会引起氧化应激和炎症,同时增加可溶性内皮激活标志物,减少内皮NO的产生,增加活性氧(ROS),导致内皮功能障碍,诱发动脉粥样硬化等疾病。

1.2 脂肪组织通过分泌促炎因子促进代谢综合征的发生

慢性炎症主要由于促炎和抗炎之间的不平衡引起,高脂饮食会造成高血糖、高胆固醇血症和肥胖并最终发展成代谢综合征,并伴随以外周促炎细胞因子活性增加为主的全身性低度炎症。脂肪组织中含有巨噬细胞、肥大细胞、树突细胞以及B细胞和T细胞等免疫细胞,在肥胖患者体内发现脂肪组织中促炎标志物如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和白细胞介素6(IL-6)等水平增加,具体表现为免疫细胞浸润、M1型巨噬细胞数量增加、CD8+T细胞数量增加、调节性T细胞数量降低,其中TNF-α可降低胰岛素受体及IRS-1磷酸化诱导胰岛素抵抗。此外,脂肪组织作为内分泌器官,可分泌瘦素、脂联素等激素和成纤维细胞生长因子21(FGF21)等生长分化因子。因此,在代谢紊乱的患者出现促炎因子水平的升高、巨噬细胞炎症浸润以及瘦素抵抗等症状。

1.3 氧化应激

氧化应激是由于体内氧化还原反应失衡,ROS在体内急剧增加,进而破坏脂质、蛋白质和DNA等生物分子的结构及功能,最终导致肥胖、代谢综合征、糖尿病等慢性代谢疾病的发生。1)ROS通过脂质过氧化加重代谢综合征。2)ROS通过蛋白质氧化改变其功能活性。3)ROS通过介导DNA甲基化引起细胞损伤。DNA甲基化与慢性代谢类疾病的发展密切相关,PPARαTNF等基因的DNA甲基化会导致严重的脂代谢失调,但通过干预这种甲基化可以减轻代谢紊乱的发生。

1.4 致病因子

肠道微生物、饮食、宿主三者之间的相互作用可能导致代谢综合征的发生,不同的代谢产物影响疾病的发生发展。肠道微生物代谢谱的变化可能导致代谢综合征的发生。

2、益生菌改善代谢综合征的可能机制

益生菌是已被证明对人类健康有益的活的微生物,大量体内外和临床试验已证明了益生菌对人类健康的重要性,益生菌可通过多种方式改善代谢综合征。目前研究已发现益生菌改善机制主要归于以下4 种(图1):强大的抗氧化特性、调控糖脂吸收转化途径、缓解炎症和调节肠道菌群。

2.1 益生菌的抗氧化特性

氧化应激与肥胖和糖尿病等代谢类疾病发病机制密切相关,长期高脂饮食会引起ROS、自由基和丙二醛的产生,抗氧化酶活性降低,以及过度氧化应激的发生,研究表明部分乳酸菌在生长过程中会产生天然抗氧化分子如胞外多糖、类胡萝卜素等或具有可调控多种氧化还原酶相关的代谢途径,表现出一定抗氧化特性。在细胞各部位中发生的众多酶促反应均会导致ROS的产生,特别是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)氧化酶(NOX)家族。益生菌除可以调节宿主产ROS的酶之外,还可以通过增加宿主超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)的水平,达到降低血脂的目的。通过全基因测序发现乳酸菌自身携带抗氧化酶基因,能够产生CAT、SOD等酶直接参与H2O2和ROS以及氧自由基的清除反应。此外,益生菌代谢产物及发酵制品也具有很强的抗氧化活性。研究表明,部分益生菌和/或其发酵代谢产物能改善氧化应激,从而缓解由氧化应激引起的糖脂代谢紊乱。

2.2 益生菌减轻炎症损伤

低度的代谢性炎症是导致肥胖和代谢综合征的关键因素,益生菌及其代谢产物除具有抗氧化特性外还具有良好的减轻炎症作用。益生菌抗炎机制可分为:1)调节肠道中树突状细胞的成熟;2)调节IEC和树突状细胞上TLR的表达;3)诱导IEC产生抗炎因子;4)诱导T细胞分化为Th2细胞。食用益生菌不仅降低c-Jun氨基末端激酶(JNK)的活化和组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的表达,还减轻巨噬细胞炎症浸润,有助于改善炎症引起的胰岛素抵抗。包括植物乳杆菌K8、阿克曼氏菌等在内的多种益生菌可降低脂多糖(LPS)含量,具有改善机体炎症的潜力。这种抗炎效果不止局限于菌株本身,其代谢产物和发酵制品也同样具有此效果。总之,益生菌能多角度、多途径缓解宿主炎症,继而达到改善代谢紊乱的效果。

2.3 益生菌可调控糖脂吸收转化途径

代谢综合征患者常伴随血糖血脂异常,目前报道的有关降血脂、降血糖的益生菌作用途径可分为:1)促进葡萄糖的代谢;2)促进胆固醇的转化;3)抑制糖脂的吸收。GLP-1可促进胰岛素的分泌,有研究发现益生菌代谢产物SCFAs可作为一种信号分子,刺激肠道L细胞,激活GPR41和GPR43,刺激GLP-1和PYY的分泌,控制葡萄糖的摄入,调节宿主能量代谢,从而达到治疗代谢紊乱的效果。同样,体内外实验表明益生菌对α-葡萄糖苷酶的活性具有抑制作用,进而可延缓肠道对碳水化合物的消化吸收。胆固醇在体内的主要代谢途径为通过肝脏转化为胆汁酸,而益生菌不仅可以提高胆盐水解酶活性而且本身也含有大量胆盐水解酶,从而可促进胆固醇水解;其次益生菌可通过同化、共沉淀、黏附等方式发挥降胆固醇的作用;并且研究证实了L. johnsonii BFE6154可调控尼曼匹克C1型类似蛋白1的表达,抑制机体对胆固醇的吸收,改善高胆固醇血症。

2.4 益生菌可调节肠道菌群的微生态平衡

近年来,随着对肠道菌群的深入研究,人们对肠道菌群与疾病之间的关系研究越来越透彻,发现很多菌株对代谢综合征相关的代谢类疾病均具有一定的调控作用。肠道菌群与宿主饮食、代谢参数密切相关,糖脂的过度摄入导致多种组织和器官功能障碍,肠道的通透性增加,肠道菌群失调。益生菌可通过分泌细菌素、铁载体、溶菌酶、蛋白酶等物质改变肠道菌群组成。在肥胖和2型糖尿病患者的肠道菌群中存在大量的条件性致病菌,如梭状芽孢杆菌、罗氏梭菌、埃格氏菌和大肠杆菌等。长期服用长双歧杆菌BB536和鼠李糖乳杆菌GG能够显著降低厚壁菌门丰度,同时降低与促炎相关的肠道微生物以及一些条件致病菌的丰度,进而维持宿主的肠道健康。因而,益生菌可通过调控肠道菌群的组成缓解代谢综合征患者的代谢紊乱。

表1、2所示分别为一些益生菌改善代谢综合征的机制及益生功能。


3、改善代谢紊乱功能益生菌株的靶向筛选

目前靶向筛选具有改善代谢紊乱的益生功能菌株的方法具有操作简单、周期短和高通量的优点,根据作用靶点和机制可分为3 大类:1)酶法筛选:酶法筛选主要是通过检测益生菌对通路中关键酶活性的调控作用。2)基因筛选:可通过查找基因组信息快速筛选具有合成抗氧化酶、胆盐水解酶、细菌素等基因的功能菌株。除此之外,在益生菌的基因组中还含有较多参与编码利用低聚糖的基因,这为菌株进一步工业化应用提供了数据支撑。3)降解:可通过检测一段时间内葡萄糖、胆固醇、草酸盐、核苷、3-吲哚硫酸酚等物质的消耗量,初步筛选具有相应降血糖、降血脂和降尿酸功能益生菌。靶向挖掘具有降低血糖和血脂的健康功能微生物,可以作为治疗代谢综合征的新一代策略。

4、结  语

代谢综合征是一种复杂的慢性疾病,影响因素众多,并且会增加其他慢性疾病的风险,例如2型糖尿病、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病等。这些疾病与代谢综合征相关的糖脂代谢失调以及氧化应激、慢性炎症和肠道微生物失调密切相关。益生菌广泛存在于食物和肠道中,随着测序和培养组学技术的进步,许多天然的益生菌被挖掘。目前已证实益生菌具有多种益生功能,可作为缓解或改善代谢综合征及相关慢性疾病的治疗方法。大量研究表明,益生菌具有很强的抗氧化能力,能改善宿主的氧化应激;能调节促炎/抑炎因子的分泌,减轻慢性炎症和调节肠道菌群组成。在以往的研究中,已通过多种筛选方法发现具有不同功能的益生菌,但益生菌属于较为笼统的概括,未能明确指出其具有功能性,因此提出“功能益生菌”一词,有利于对相同功能的益生菌进行分类和筛选,同时有利于后续的商业化应用。但是也有报道益生菌的不良反应及在体内外的效果不一致现象,因此有必要评估益生菌的安全性和适用性,例如对抗生素耐药性、溶血性、产生有害酶和毒素以及胃肠道耐受性进行全面评价。此外,益生菌的功效具有很强的个体差异性,不同菌株的培养条件以及处理方式也有一定差异,因此,在后续研究中可从菌体、菌发酵液、活菌、死菌等多方面进行设计预防和改善代谢综合征的方案。

本文《功能益生菌对代谢综合征的治疗作用及其机制研究进展》来源于《食品科学》2023年44卷11期233-243页. 作者:蒋同, 李龙岩, 张菊梅, 谢新强,吴清平. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220728-311. 。

来源:转载于“ 食品科学杂志”公众号原创文章,实习编辑~李雄;责任编辑~张睿梅。
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